故事發生在30至40年代初的上海。內容圍繞無家可歸的孤兒三毛，講述三毛在“黃金”時代舊上海的歷險事情。三毛生活在戰爭、殖民主義和通貨膨脹所帶來的貧窮苦難環境下。
三毛流浪记所说的12-15岁少年三毛失去了父母，沦为孤儿。后他多次寻找母亲未果，曾经做过多种苦力，例如擦鞋工等，但多次被地痞、日本军等人陷害。帮助过三毛的一共有几人，一个人是渔夫，后因为戰亂被流彈打死；第二个是一个穷苦太太，他因为觉得三毛可以帮助自己的家庭而收留了他，后因为住家失火，舉家搬離而不得不抛弃他。在故事的开头到结尾，都叙述了三毛流浪的痛苦生活，作者通过多种方法（例如三毛的梦以及三毛的表情）来描述三毛想家、想亲人的内心深处。最可貴的是三毛在衣不蔽體飢啃樹皮的日子裏還願意幫助他人，不願偷拐搶騙表現出人性的光輝。